Cholangiocarcinome (CCA)
A propos du CCA
Le cholangiocarcinome (CCA) est un rare type de cancer des voies biliaires. Cependant, il est le deuxième cancer le plus fréquent et représente approximativement 15 % de toutes les tumeurs du foie et 3 % des cancers gastro-intestinaux.1
Le CCA peut se développer dans un foie sain ou résulter de maladies associées à une inflammation chronique du foie, y compris l’infection chronique avec douves hépato-biliaire, la cholangite sclérosante primitive, les kystes des voies biliaires, les calculs biliaires et certaines toxines. La cirrhose, l’infection chronique des hépatites B et C, l’obésité, le diabète et les atteintes hépatiques liées à l’alcool émergent comme des facteurs de risques de CCA.
Généralement, les patients atteints de CCA ne présentent pas de symptômes jusqu’à tard dans l’évolution de la maladie. Ainsi, les patients se présentent une fois que la maladie est bien avancée. Le CCA est très agressif et réfractaire à la chimiothérapie, ce qui contribue à un mauvais pronostic et à une mortalité élevée, représentant environ ~ 2 %2de tous les décès liés au cancer dans le monde chaque année. L’incidence de CCA a augmenté au cours des dernières décennies dans le monde entier, représentant un problème de santé mondial. 9 000 nouveaux patients sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis et 10 000 dans l’UE5.3
Besoins insatisfaits
Les options thérapeutiques sont limitées pour cette maladie agressive. Le seul traitement potentiellement curatif reste la résection chirurgicale. Malheureusement, au moment du premier diagnostic, seuls ∼ 30 % des patients sont éligibles à la chirurgie.3 Le traitement actuel de première intention des tumeurs non résécables est la chimiothérapie. Des traitements ciblés de deuxième intention existent pour des patients atteints de mutations spécifiques, mais les bénéfices sur la survie sont limités.
GNS561 dans le CCA
Afin de répondre au besoin insatisfait important chez les patients atteints de CCA, GENFIT développe GNS561, un actif acquis de Genoscience Pharma en 2021, dans le but de prolonger leur survie. GNS561 est un inhibiteur de la Palmitoyl Protein Thioesterase-1( PPT-1) qui bloque la prolifération des cellules cancéreuses en inhibant l’autophagie à un stade avancé.4 Certains types de traitements de cancer, tels que les inhibiteurs de la voie MAP kinase ou les inhibiteurs d’immunothérapie/checkpoint, peuvent résulter en une augmentation de l’autophagie.
Ainsi, nous avons mené des études sur GNS561 et un inhibiteur MEK dans les lignées cellulaires de CCA. Ces études montrent un effet synergique de la combinaison, notamment avec certaines mutations telles que KRAS. L’administration de GNS561 avec de tels médicaments pourrait augmenter la mort des cellules tumorales et fournir une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de CCA. Il pourrait particulièrement s’agir d’une option thérapeutique très importante pour les patients atteints de CCA avec mutation KRAS pour lesquels il n’existe pas de thérapies ciblées approuvées et pour lesquels le pronostic est sombre.
Stade de développement
Un premier essai de Phase 1b/2a évaluant la sécurité d’emploi, la tolérabilité et l’efficacité de GNS561 chez des patients atteints de cholangiocarcinome (CCA) avancé avec mutation KRAS a été lancée.
La Phase 1b vise à déterminer les doses recommandées de GNS561 et tramenitib à administrer lors de la Phase 2a basée sur la sécurité d’emploi, la tolérabilité et les données biomarqueurs. La Phase 2a permettra la préparation d’une évaluation plus approfondie de l’efficacité et la sécurité d’emploi des doses optimales de GNS561 et trametinib.
Au regard du besoin insatisfait important dans cette indication et de l’Orphan Drug Designation reçue de la FDA pour GNS561, nous pensons que ce programme pourrait être éligible aux voies réglementaires accélérées proposées par les autorités de santé.
Troubles du Cycle de l’Urée (UCD) et Acidémies Organiques (OA)
A propos d’UCD et OA
Les erreurs innées du métabolisme chez le nouveau-né provoquant des crises d’hyperammoniémie comprennent un groupe de troubles héréditaires dans
lesquels une anomalie génétique unique provoque un blocage cliniquement significatif du cycle de l’urée responsable de l’élimination métabolique de l’ammoniaque dans la circulation.
Parmi elles, l’UCD et l’OA sont deux groupes de maladies métaboliques congénitales caractérisées par un déficit en l’une des six enzymes impliquées dans le cycle de l’urée. L’ammoniac n’est donc pas éliminé dans les urines, conduisant à terme à des crises d’hyperammoniémie.
Si la maladie n’est non-traitée, elle peut entraîner un HAC, caractérisé par l’œdème cérébral, l’hyperventilation, l’hypoventilation, l’hypothermie, des convulsions et le coma.
Les patients sont en général diagnostiqués rapidement après la naissance via des tests de dépistages universels. La présentation clinique des patients atteints de HAC associées aux EIM peut apparaître dès les premiers jours de vie jusqu’à tard dans la vie adulte.
Bien qu’ultra rares (1 900 crises hyperammoniémiques aiguës aux États-Unis et cinq pays européens majeurs par an5) le taux de mortalité est très élevé et peut atteindre 75 %. La plupart des patients décèderont après 5 ans, et les survivants auront des lésions cérébrales graves.
Besoins insatisfaits
Le traitement des crises hyperammoniémiques comprend généralement la prise en charge rapide des taux d’ammoniaque élevés dans le sang. Le traitement peut nécessiter une hospitalisation, l’administration de médicaments comme le sodium benzoate et le phenylacétate, et des fluides par voie intraveineuse afin d’éliminer l’ammoniaque en excès dans la circulation sanguine. Pour les cas graves, une hémodialyse peut s’avérer nécessaire pour extraire l’ammoniaque du sang.
En pratique clinique, les patients pédiatriques présentant une crise d’hyperammoniémie doivent être transférés dans des centres tertiaires hautement spécialisés disposant d’outils adaptés à la taille des enfants. Jusqu’à 45 %6 des patients UCD restent sans traitement.
VS-01-HAC in UCD/OA
Nous développons VS-01-HAC, traitement potentiel de première intention pour les crises d’hyperammoniémie associées aux Erreurs Innées du Métabolisme (EIM).
VS-01 est un candidat-médicament innovant et expérimental basé sur une technologie exclusive de liposomes extracteurs. Il est administré directement dans la cavité péritonéale après le drainage d’ascite.
L’administration de VS-01 par voie péritonéale pourrait optimiser la clairance de l’ammoniaque et l’implémentation rapide pourrait diminuer.
Une étude de faisabilité in vivo a montré que l’ammoniaque extrait du sang dans la cavité péritonéale était significativement (p<0,0006) supérieure après injection intrapéritonéale de VS-01-HAC comparé à la solution contrôle à tous les temps de mesure de la période de stase et a permis une diminution significative de l’ammoniaque sanguin.7
Nos données non-cliniques et premières données chez l’humain ont démontré que la clairance de l’ammoniaque dans le fluide péritonéal augmente proportionnellement avec le volume de fluide administré et variait de 5 à 95 mL/min après traitement avec 0,3L et 3L de VS-01-HAC, respectivement. Ces valeurs sont similaires à celles rapportées chez les patients UCD traités avec différentes modalités de dialyse extracorporelles.7
VS-01-HAC a été qualifié de Rare Pediatric Disease Designation (RPD) par la FDA dans cette indication et est également potentiellement éligible à un Priority Review Voucher à compter de l’approbation.
Une fois l’étude non-clinique de faisabilité terminée, nous prévoyons d’optimiser la formulation pour une implémentation spécifiquement pédiatrique et des études dites IND enabling seront menées dans l’UCD et l’OA.
1 Sarcognato S, Sacchi D, Fassan M, Fabris L, Cadamuro M, Zanus G, Cataldo I, Capelli P, Baciorri F, Cacciatore M, Guido M. Cholangiocarcinoma. Pathologica. 2021 Jun;113(3):158-169. doi: 10.32074/1591-951X-252. PMID: 34294934; PMCID: PMC8299326
2 Banales JM, Marin JJG, Lamarca A, Rodrigues PM, Khan SA, Roberts LR, Cardinale V, Carpino G, Andersen JB, Braconi C, Calvisi DF, Perugorria MJ, Fabris L, Boulter L, Macias RIR, Gaudio E, Alvaro D, Gradilone SA, Strazzabosco M, Marzioni M, Coulouarn C, Fouassier L, Raggi C, Invernizzi P, Mertens JC, Moncsek A, Rizvi S, Heimbach J, Koerkamp BG, Bruix J, Forner A, Bridgewater J, Valle JW, Gores GJ. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;17(9):557-588. doi: 10.1038/s41575-020-0310-z. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32606456; PMCID: PMC7447603
3 IQVIA market research
4 Including HE as a therapeutic area closely associated with ACLF
5 As assessed by Child-Pugh score
6 The EASL-CLIF Consortium is a network of more than a hundred of European University Hospitals which carry out clinical investigations of the EASL-CLIF Chair aimed at performing large observational, pathophysiological and therapeutic studies to increase our understanding of Chronic Liver Failure and to improve the management of patients with cirrhosis
7 Uschner, F. E., Schulz, M., Tyc, O., Ferstl, P., Stoffers, P., Erasmus, H-P., Masseli, J., Peiffer, K-H., Finkelmeier, F., Pathil, A., Bojunga, J., Biguenet, S., Zeuzem, S., Kabbaj, M., & Trebicka, J. (2021). Safety and Preliminary Efficacy and Pharmacokinetics of Intraperitoneal VS-01 Infusions in Patients with Decompensated Liver Cirrhosis: a First-In-Human, Open-Label, Phase 1b Clinical Trial. Hepatology, 74(Suppl. 1), 139A. [208].