Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF)

VS-01-ACLF est un candidat-médicament innovant s’appuyant sur la technologie des liposomes extracteurs. Il est administré directement via la cavité péritonéale (abdominale) après le drainage d’ascite (paracentèse) qui représente l’une des complications les plus communes chez les patients atteints d’ACLF

VS-01 a été accordé l’Orphan Drug Designation (ODD) dans l’ACLF par la FDA américaine (Food and Drug Administration). Au regard des besoins médicaux insatisfaits dans cette indication, son programme de développement clinique devrait être éligible aux voies réglementaires accélérées proposées par les autorités de santé.

Dans l’ACLF, plusieurs métabolites toxiques, notamment l’ammoniaque, s’accumulent dans le corps à la suite du dysfonctionnement et de la défaillance de plusieurs organes. VS-01-ACLF a été conçu pour améliorer l’élimination des métabolites liés au syndrome ACLF. Ces métabolites sont éliminés du sang et dirigés vers la cavité péritonéale par diffusion passive. Ces métabolites toxiques sont capturés par les liposomes ou par les fluides et ensuite drainées dans l’ensemble du corps.

Les études précliniques et la première étude menée chez l’homme ont démontré le potentiel de VS-01 dans le traitement des patients atteints d’ACLF. En outre, le profil d’activité de VS-01 suggère également une amélioration simultanée du fonctionnement du foie, du rein et du cerveau.

Première étude de Phase 1b chez des patients avec cirrhose décompensée, ascite et encéphalopathie hépatique minime

Une première étude de Phase 1b chez l’humain a été réalisée avec des patients atteints de cirrhose décompensée avec ascite et encéphalopathie hépatique minime (HE), afin d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérabilité de VS-01 à la suite d’une administration par voie intrapéritonéale de doses uniques et répétées en sus de la norme de soin. L’étude démontre que VS-01 a été globalement bien toléré. Des études d’efficacité préliminaires ont montré, suite à l’administration de VS-01 en sus de la norme de soin :

• une amélioration ou une stabilisation de la sévérité de la maladie du foie chez > 80 % des patients⁸
• une élimination de l’ammoniaque de façon dose-dépendante
• une amélioration chez les patients de leur évaluation cognitive
• une réduction des métabolomiques de plasma associées à la défaillance d’organes et à l’infection dans l’ACLF.

Stade de développement

VS-01 est en cours d’évaluation dans l’étude UNVEIL-IT^® de Phase 2 de preuve de concept internationale, ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique. L’étude vise ainsi à évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la tolérabilité de VS-01 en sus de la norme de soin en comparaison avec la norme de soin seule, chez des patients adultes atteints d’ACLF stades 1 et 2 avec ascite. L’objectif principal de cette étude est de mesurer l’efficacité de VS-01 en utilisant le score ACLF⁹ du Chronic Liver Failure Consortium (CLIF-C) au septième jour.

Dans le cadre de notre programme préclinique, nous avons évalué NTZ dans des modèles de maladies in vitro et in vivo. NTZ et Tizoxanide (TZ), son métabolite actif, ont un large spectre anti-infectieux agissant sur des bactéries, des virus et parasites fréquemment rencontrés dans la flore intestinale humaine. A ce titre, en traitement oral, NTZ vise à améliorer la prolifération bactérienne et la dysbiose dans l’intestin et potentiellement à préserver la barrière intestinale chez des patients atteints d’ACLF. Notre recherche a permis de démontrer que dans des cultures de cellules hépatiques humaines, TZ inhibe un chemin-clé de mort cellulaire programmée (apoptose) de manière dose-dépendante.

De plus, l’activité de NTZ chez des modèles¹⁰ pathologiques internes a confirmé son potentiel de développement dans l’ACLF : NTZ a réduit l’inflammation induite par LPS chez des rats en bonne santé. Il a démontré des effets bénéfiques sur les marqueurs de la fonction hépatique (bilirubine, albumine) dans des modèles de cirrhose, une réduction d’œdème cérébral dans des modèles d’ACLF, une amélioration de la survie dans des modèles de traitement de sepsis et il a également prévenu les augmentations de deux marqueurs clés de la fonction rénale dans le plasma : cystatine C et créatinine.

2 études de Phase 1 chez des patients atteints de HI et insuffisance rénale (RI)

En 2022, nous avons réalisé une étude clinique ouverte de Phase 1 évaluant la sécurité d’emploi, la tolérabilité et la pharmacocinétique (PK) de Nitazoxanide (NTZ) chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Pour cette étude, des sujets ont reçu une administration orale répétée de NTZ deux fois par jour durant 7 jours. NTZ a été globalement bien toléré, avec un profil de sécurité favorable. Des données préliminaires issues d’une autre étude de Phase 1 conduite chez des sujets atteints d’insuffisance rénale (RI) confirment également le profil de tolérabilité et de sécurité favorable de NTZ.

Au global, les résultats de sécurité et de pharmacocinétique de cette étude de Phase 1, ainsi que les données pharmacodynamiques exploratoires, suggèrent qu’il serait judicieux de poursuivre le développement de NTZ chez des patients atteints d’ACLF.

Stade de développement

A la suite de discussions régulières avec la FDA, et sur la base des travaux précliniques et des données de Phase 1, nous avons décidé de poursuivre le développement d’une nouvelle formulation de Nitazoxanide, qui permettra une plus grande flexibilité de dosage afin de mieux servir les patients atteints d’ACLF, qui présentent une détérioration des fonctions ou une défaillance d’un organe.

En mai 2023, GENFIT a conclu un accord exclusif de licence pour les droits mondiaux de l’inhibiteur d’ASK1 SRT-015 (formulation injectable dans les pathologies aiguës du foie¹¹) avec la société américaine Seal Rock Therapeutics.

Inhibition d’ASK1 : Une stratégie thérapeutique avec des bénéfices sur plusieurs organes

Les données précliniques et cliniques valident l’inhibition d’ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1) comme stratégie thérapeutique pertinente dans des troubles impliquant plusieurs organes comme l’ACLF. L’inhibition d’ASK1 a démontré plusieurs effets bénéfiques qui pourraient être pertinents dans l’ACLF, comme le blocage de la réponse hyperinflammatoire associée aux LPS (lipopolysaccharides), réduisant la réponse immunitaire liée aux ERO (Espèces Réactives de l’Oxygène), réduisant à la fois l’apoptose, le relargage des cytokines proinflammatoires et la fibrose tout en protégeant la fonction mitochondriale des macrophages.

Des effets bénéfiques pour plusieurs organes ont également été observés dans plusieurs modèles animaux et essais cliniques.¹² En effet, la modulation d’ASK1 a limité l’inflammation rénale, l’apoptose et la fibrose dans les maladies rénales. Par ailleurs, cette modulation d’ASK1 a prévenu la mort des hépatocytes, l’inflammation et la fibrose dans les maladies du foie et limité la neurodégénération dans les troubles cérébraux et les réponses immunitaires dommageables dans les maladies inflammatoires. Enfin, elle a ralenti l’apparition de l’insuffisance cardiaque dans les maladies cardio-pulmonaires.

Stade de développement

La première étude chez l’homme est prévue en vue de lancer une étude de preuve de concept chez des patients atteints d’ACLF.

En juillet 2023, GENFIT a conclu un accord exclusif de licence pour les droits mondiaux de CLM-022 dans le domaine des maladies du foie, un inhibiteur de l’inflammasome (NLRP3) first-in-class , avec la société américaine Celloram Inc.

Les inhibiteurs de l’inflammasome NLRP3 se sont révélés prometteurs dans la réduction des dégâts et de l’inflammation¹³ du foie, principalement dans des modèles animaux spécifiques.

Stade de développement

GENFIT s’appuiera sur ses équipes scientifiques et l’expertise en chimie médicinale de Celloram pour synthétiser cet actif au stade préclinique, le valider et obtenir une IND pour de futurs essais cliniques.

A propos de l’Encéphalopathie Hépatique (HE)

L’encéphalopathie hépatique (HE) se présente comme l’une des complications les plus communes de l’ACLF. Cette maladie est un trouble du système nerveux central, qui représente un large spectre de symptômes neurologiques, psychiatriques et musculosquelettiques, comme une perturbation des cycles circadiens, une fatigue intense, des difficultés de concentration, des modifications de la personnalité, des tremblements, des troubles cognitifs, et dans les cas les plus sévères, par le coma. L’HE est souvent observée chez des patients avec une maladie chronique du foie à un stade avancé ou est entraînée par la maladie du foie au stade avancé et l’hypertension portale.

Dans les maladies chroniques du foie, les toxines, y compris l’ammoniac, s’accumulent dans la circulation sanguine et peuvent traverser la barrière hématoencéphalique. L’excès d’ammoniac provoque l’accumulation de glutamine dans les astrocytes, ce qui entraîne un stress osmotique et une altération du métabolisme cellulaire. Au final, il peut provoquer un Å“dème ou un gonflement du cerveau.

Jusqu’à 45% des patients atteints de cirrhose connaîtront au moins un épisode de HE.¹⁴ Aux États-Unis, on estime que 2 millions de patients sont susceptibles de développer une HE et que 200.000 d’entre eux sont hospitalisés chaque année.¹⁵

En Europe, le nombre de patients atteint d’HE est proche d’un million.

Les patients atteints d’ACLF et d’HE présentent des taux de mortalité plus élevées que les patients qui n’ont que l’ACLF.¹⁶

Besoins insatisfaits

L’HE est largement sous-diagnostiquée et sous-traitée, et reste associée à une mauvaise qualité de vie. Les options de traitement actuelles ciblent soit la réduction de la production de l’ammoniaque et l’absorption (par exemple avec des disaccharides non-absorbables) ou promeuvent son élimination par l’élimination des bactéries qui produisent l’ammoniac dans le colon (par exemple les antibiotiques). Les disaccharides non-absorbables comme la lactulose présentent cependant plusieurs limites, comme des effets indésirables persistants provoquant une mauvaise observance du traitement, ce qui affecte l’efficacité globale. L’utilisation approuvée des antibiotiques (tels que rifaximine), est limitée à la réduction du risque de récurrence d’une HE manifeste plutôt qu’un traitement de l’HE manifeste.

VS-02 in HE

Les bactéries produisant de l’uréase dans l’intestin sont l’une des sources principales de l’ammoniaque circulant chez l’homme. A ce titre, les inhibiteurs d’uréases pourraient constituer une approche prometteuse dans le traitement de l’HE.

Nous développons VS-02, un inhibiteur d’uréase actuellement au stade préclinique. VS-02 est un acide hydroxamique (HA), qui inhibe les uréases en se liant aux atomes de nickel au niveau de leur site actif. Nous prévoyons de développer VS-02-HE en tant que formulation unique orale visant à minimiser l’absorption de l’ammoniaque et agir là où l’ammoniaque est en grande partie produit tout en réduisant les taux de glutamine dans le cerveau. Le but du traitement est de réduire et de stabiliser l’accumulation d’ammoniaque dans le sang et de prévenir une ré-hospitalisation.

Stade de développement

Des études non-cliniques dites « IND enabling » sont en cours.